️作者：中山大学附属第六医院疼痛科主任医师 阮祥才
近日，2025年度诺贝尔奖生理学或医学奖（以下简称诺奖）的揭晓，授予两位美国科学家Julius和Patapoutian，因为这两位科学家发现了温度和触压两种感觉的受体，他们的发现不仅便于我们理解触觉原理，而且有助于开发治疗慢性疼痛的药物。有意思的是，他们的工作都是围绕辣味展开的。
️为什么人类吃️辣椒️会辣到嘴巴疼？
辣椒是一种常见的食材。传说中的此地不怕辣，彼地辣不怕，还有怕不辣、不辣怕，辣味的口舌刺激已经使得辣菜在大江南北随处可见。其实，辣椒的主要活性化合物是辣椒素类物质，其它成分还有花青素、维生素和类胡萝卜素等，七成左右的辣椒素类物质就是辣椒素，后者才是辣味的决定因素。辣椒素对哺乳动物，包括人类，都有刺激性并在口腔中产生火辣辣的灼烧感。辣椒应该就是通过这种烧灼感威慑草食动物和保护自己。一般鸟类都对辣椒素不敏感，也就是说鸟儿都不怕辣。
包括辣味在内的各种感觉，都是通过神经传给大脑，这好像是人所共知的。但是，不同类型的神经传递不同的感觉，如冷热温度的神经和抚摸触觉，是由不同类型的感觉神经来接受和传递，却是诺奖级的科学，因为1994年度诺奖就颁给了感觉神经分类。今年这次奖励的是更进一步的发现，即感觉神经是通过末梢的受体，把辣味等刺激转化电信号，再由不同类型的感觉神经传送给大脑，形成暖融融或火辣辣的感觉。其中，暖融融和火辣辣感觉的受体，也称辣椒素受体。辣椒素已经成为很好的神经痛药物，还可能开发出更有前景的新药。
以前，人们观察到高温通过离子通道激活疼痛的感觉神经。在1997年，Julius报道辣椒素也通过同样的离子通道激活感觉神经，他克隆出这个离子通道，为揭示其它温度受体打开了全新的局面。随后，为了进一步找出离子通道上的辣椒素结合部位，Julius把人和鸡的这个通道进行剪切和拼接。选择鸡的离子通道是因为鸟儿对辣椒不敏感，可推测鸡的对应离子通道不具备人类的辣椒素结合部位。通过对比，他成功地找到辣椒素的作用部位及其疼痛和炎症效应。在2013年，Julius联手一位华裔科学家，用冷冻电镜解析该离子通道的三维结构，这又是一个里程碑式的工作，因为他们把冷冻电镜对膜蛋白的分辨率提到了新的高度。后来，他和分享今年诺奖的Patapoutian还分别鉴定了冷感觉受体。这些发现让我们终于了解火辣辣、暖融融或冷冰冰的温度差异，会激活不同的温度受体，也就是离子通道，在神经系统中形成不同的电信号，传导给大脑，进而产生不同的感觉。
️辣椒素能镇痛，相关止痛药正在研发
由于常用镇痛药物问题多多，很多消炎止痛药会伤害胃、肝和心血管，阿片类药物不仅副反应多而且容易成瘾，所以在Julius等人揭示了辣椒素镇痛的分子机理之后，把美食辣椒变成止痛药的诱惑力空前高涨，各种类型的辣椒素止痛配方也随之问世。首先出现的是辣椒膏，但很快就被发现，除了用药局部热辣辣的不适感之外，辣椒膏镇痛疗效甚微。直到2009年，高浓度辣椒膏面世，它的辣椒素浓度高达8%，是以前辣椒膏浓度的百余倍，镇痛效应才显现出来，而用药局部热辣辣的不适感觉却没有明显增加。高浓度辣椒膏对多种顽固性疼痛有较好的疗效。可惜的是，国内尚无高浓度辣椒膏。
但是，口服和注射辣椒素，不仅会引起发烧，而且会降低热敏感的正常生理功能，进而增加患者烫伤和烧伤等高温损伤风险，这给辣椒止痛药的研发带来了巨大障碍。当前，各大制药公司有大约十几种辣椒素改良化合物在进行各阶段的药物试验，有的生物制药公司研发出人工合成辣椒素针剂，用于缓解膝骨关节炎疼痛，已经完成了二期临床试验。服用辣椒素的发烧问题似乎也正在被解决。有的公司开发可阻断辣椒素受体的药片，在动物实验中表现良好，既不升高体温，又不降低热敏感能力，有望获批开展临床试验。
️触压受体的发现，将助推慢性疼痛的治疗
据诺贝尔奖网站介绍，这次分享另一半诺奖的Patapoutian，除了独立鉴定了冷受体，还鉴定了触压觉受体，后者是Patapoutian在痛觉异常的研究中发现的。痛觉异常是数百万慢性疼痛患者的一个日常症状，患者会对轻微触碰、衣服摩擦产生难以忍受的疼痛。骨关节炎引起的炎症性疼痛、糖尿病或化疗相关的神经痛都可表现痛觉异常，治疗难度极高。辣椒素可是Patapoutian的痛觉异常研究极为常见的工具。他所发现的触压觉受体，在抚摸和位置感觉方面具有重要作用，被认为疼痛治疗潜力极大，有望为治疗慢性疼痛铺平道路。
主要参考文献：
1.The Nobel Prize：https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/
2.The capsaicin receptor： aheat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997：389：816-824
3.Identification of a cold receptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature2002：416：52-58
4.Structure of the TRPV1 ion channeldetermined by electron cryo-microscopy.Nature， 2013.504： 107-112
5.A TRP channel that senses coldstimuli and menthol. Cell 2002：108：705-715
6.Piezo2 is the major transducer ofmechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014：516：121-125
